Природні умови Пряшівського краю дуже барвисті. Поверхня другої найбільшої за площею області в Словаччині переважно гірська. Регіон перетинає важливий рубіж між Західними і Східними Карпатами. До найбільш відомих геоморфологічних одиниць належать Татри, Піеніни, Спішська Магура, Високі Татри, Левочські пагорби, Чергов, Шаришське нагір'я, Кошицький басейн, Сланські пагорби, Ондавське нагір'я, Лаборецьке нагір'я, Буковські і Вигорлатські пагорби і гори.
Пряшівський край з точки зору дорогоцінних природних цінностей належить до ряду найцінніших в Словаччині. Знаходиться тут найстаріший національний парк в Словаччині, заснований в 1949 році, Татранський національний парк (ТАНАП), що з 1993 року є біосферним заповідником, найстаріший міжнародний природний парк в Європі Піенінський національний парк (ПІЕНАП) та національний парк Полонини, праліси котрого є об'єктом всесвітньої спадщини ЮНЕСКО. До Пряшівського краю далі належать Національний парк Низькі Татри (НАПАНТ) та національний парк Словацький рай з його специфічними ярами і ущелинами. Багаті ліси характеризуються в захищеній області Східних Карпат, а рідкісними видами рослин і тварин пишається захищена область Вігорлат. Крім великих за площею охоронюваних територій, в Пряшівському краї знаходиться кілька десяток малих за площею охоронюваних територій - національні заповідники, природні заповідники, національні природні пам'ятки, пам'ятки природи, заповідні території.
Пряшівський край має найбільш холодний і найбільш вологий клімат в Словаччині. З гідрографічної точки зору Пряшівський край належить до басейну Балтійського і Чорного морів. Територію перетинає головний європейський вододіл. Основними водотоками є Ториса, Топля, Ондава, Лаборець, Цироха, а в західній частині краю Попрад і Дунаєць. Природні озера, в переважній більшості зосереджені в гірському середовищі Високих Татер (гірські озера). Також тут знаходиться найбільше і найбільш глибоке озеро в словацьких Татрах (20,08 гектарів, 53 м), а також найвище розташовані Блакитні озера (2192 метрів над рівнем моря). Також тут є найвищий водоспад в Словаччині з переважаючим висоту 80 м Кметьовим водоспадом в долині Нефцерка.
Велике значення мають природні резервуари води – Велика Домаша на Ондаві та Старина на Циросі. З мінеральних вод найбільш відомими є мінеральні води у Вишніх Ружбахах, Новій Любовні, Бардіївських купелях, Цигельці, Сивій Бороді, Балдовцях, Гановцях, Липовцях та Шиндлярі. В Бардіївських купелях, Вишніх Ружбахах та в новій Любовні виникли в минулому крупні спа-центри.
Оригінальна рослинність Пряшівського краю була сформована головним чином лісами. Домінуючими видами є дуб, бук, модрина, ялина та сосна. Дуже рідкісною і різноманітною є також фауна Пряшівського краю. Бурий ведмідь, вовк, рись, середньоєвропейська сарна, татранський бабак і багато інших видів є типовими представниками тваринного світу області.