Najtarszym dowodem osadnictwa na terenie Kraju Preszowskiego jest cenne antropologiczne znalezisko w postaci odlewu czaszki neandertalskiego praczłowieka z Ganowiec pod Popradem sprzed 120 000 lat p.n.e. Inne osady dokumentujące gęstość zaludnienia obszaru znajdowały się w Kotlinie Popradzkiej i Hornadzkiej, Pogórzu Szaryskim i Ondawskim, w Kotlinie Koszyckiej oraz w Podgórzu Wihorlatu.
Terytorium to znajdowało się pod wpływem kultury bukowogórskiej, badeńskiej, koštianskiej, otomańskiej i łużyckiej, a w poźniejszym okresie kultury celtycko-dackiej, za pośrednictwem której doszło do kontaktu obszaru z rowiniętymi kulturami Morza Śródziemnego. Od VI wieku terytorium w kilku czasowych etapach zasiedlili Słowianie. Proces zasiedlania jest udokumentowany od okresu wielkomorawskiego az do XII wieku.
Stopniowo w XI – XIII wieku terytorium stało się częścią wczesnofeudalnego państwa węgierskiego, kiedy to jego granice ustalono na grzebieniu Karpat. W XII wieku zostały wybudowane zamki królewskie (Spiski, Szaryski, Kapuszański, Pławiec), które panowały nad pograniczem i drogami wojewódzkimi (słow. krajinské cesty). W XIII wieku terytorium padło ofiarą niszczycielskiego najazdu Tatarów. Włada sprowadził niemieckich osadników, przede wszystkim z Saksonii, którzy zasiedlili głównie region Spisza i zapewnili rozwkit gospodarczy kraju. Stopniowo terytorium podzieliło się na komitaty (Spiski, Szaryski, Zempliński. Wsie i miasteczka targowe przekształciły się w miasta na skutek nadania im praw miejskich, z których najstarsze i najbardziej znaczące to Bardejów, Kieżmark, Lewocza, Preszów, Sabinov, Spiska Sobota i Wielki Szarisz.
Przez miasta te biegły szlaki handlowe z Bałkanów przez Węgry i Polskę do Krajów Bałtyckich. Najbardziej znaną była Magna via – wielka droga (kopia znanej Drogi Bursztynowej) na trasie Koszyce – Preszów – Bardejów. Rozwój handlu i rzemiosł przyczynił sie do rozkwitu miast, które utworzyły razem związek pięciu wschodniosłowackich wolnych miast królewskich - Pentapolitana (Koszyce, Lewocza, Bardejów, Preszów, Sabinov). Z tego okresu pochodzi także najwięcej klejnotów architektury. Stopień rozwoju ekonomicznego i kulturowego tych miast był znaczny również w skali środkowoeuropejskiej.
XV wiek przebiegł pod znakiem zaostrzenia walk o tron węgierski, rozwoju ruchu braterskiego i wzrostu niepokojów społecznych. Polski król otrzymał w zastaw 13 spiskich miast. W XVI wieku podczas kolonizacji wałaskiej wyraźnie zwiekszył się podział ludności rusińskiej w ogólnej strukturze narodowościowej regionu.
W XVI wieku południowe części Spisza i Szarisza padły ofiarą niszczycielskich najazdów Turków. Po ich porażce końcem XVII wieku cały region przeszedł intensywną przebudowę miast i zamków. Powstał tzw. renesans wschodniosłowacki (Lewocza, Spišský Hrhov, Strážky, Fričovce). Na tym obszarze miały miejsce częste antyhabsburskie powstania stanowe. Szczególnie krwawe było powstanie kieżmarskiego feudala Imricha Thököly‘ego („preszowskie krawe jatki“ w roku 1687) i powstanie Rakoczego (XVII – XVIII wiek).
Zła sytuacja ekonomiczna i społeczna, upadek rzemiosła i handlu w miastach, klęski żywiołowe, epidemie i głód, spowodowały wybuch wschodniosłowackiego powstania chłopskiego w 1831 roku, o którym przypomina monumentalny pomnik na szczycie Furča nad Haniską koło Preszowa. Od połowy XIX wieku doszło do masowego wysiedlenia ludności na Dolną Ziemię a później do krajów zamorskich. Do historii regionu dołączyły największe światowe konflikty zbrojne pierwszej połowy XX wieku. Krwawe bitwy między rosyjską a austriacko-węgierską armią na północnym wschodzie terytorium podczas I wojny światowej, osiągnęły punkt kulminacyjny podczas operacji karpacko-dukielskiej pod koniec II wojny światowej w 1944 roku, podczas której po obu stronach zginęło prawie 150 000 żołnierzy. O tych wydarzeniach przypomina 28-metrowy kamienny pylon na cmentarzu w Przełęczy Dukielskiej.