Dzięki swojemu położeniu geograficznemu i warunkom przyrodniczym Kraj Preszowski należy do obszarów, gdzie już w dawnej przeszłości powstawały pierwsze ludzkie osady. Obecnie na terytorium kraju żyje ponad 814 tysięcy obywateli (15,1 % całkowitej liczby obywateli Słowacji). Zaludnienie regionu jest znacznie nierównomierne. Znajdują się tu powiaty należące pod względem liczby mieszkańców do największych na Słowacji (Preszów, Poprad), a drugiej strony powiaty, które zalicza się do najmniej zaludnionych (Medzilaborce, Stropkov, Lewocza, Snina).
Terytorium kraju jest etnicznie niejednorodne. Ponad dziewięć dziesiątych stanowi ludność narodowości słowackiej (90,3 %). Narodowość romska stanowi 4,5 %, rusińska 2,6 %, ukraińska 0,8 %, czeska 0,5 % i węgierska 0,1 %. Resztę (1,2 %) stanowią inne narodowości.
Najstarszymi wsiami w kraju są Žakovce (powiat Kieżmark) z roku 1209, Chmeľov (powiat Preszów, rok 1212) i Medzianki (powiat Vranov nad Toplą, rok 1212).
Najmłodszą wsią w kraju są Lipniki (powiat Preszów) z roku 1990.
Wśród wsi największą liczbę mieszkańców ma Lendak (powiat Kieżmark, 4352), najmniej Havranec (powiat Swidnik, 9).