Grâce à sa situation géographique et à ses conditions naturelles, la région de Prešov appartient aux territoires peuplés depuis le passé lointain. Actuellement, la région compte plus de 814 mille d´habitants (15,1 % de la population de la Slovaquie). Le peuplement de la région est sensiblement inégal. D´un côté il y a des districts appartenant aux plus peuplés en Slovaquie (Prešov, Poprad) et de l´autre côté il y a des districts classés parmi les moins peuplés (Medzilaborce, Stropkov, Levoča, Snina).
La composition ethnique de la région est très hétéroclite. Plus de neuf dixièmes représente la population de nationalité slovaque (90,3 %).
La minorité
Les communes rurales les plus anciennes de la région sont Žakovce (dis. Kežmarok - 1209), Chmeľov (dis. Prešov - 1212) et Medzianky (dis. Vranov nad Topľou - 1212).
La commune la plus jeune s´appelle Lipníky (dis. Prešov – 1990).
La plus peuplée parmi les communes de la région est Lendak (dis. Kežmarok, 4352) et la moins peuplée Havranec (dis. Svidník, 9).