Der Bezirk Prešov gehört dank seiner geografischer Lage und seinen Naturbedingungen zu den Gebieten, wo die ersten menschlichen Siedlungen schon in grauer Vorzeit entstanden sind. Gegenwärtig leben auf dem Bezirksgebiet mehr als 814 Tausend Einwohner (15,1 % aller Einwohner der Slowakei). Die Bevölkerung der Region ist sehr ungleichmäßig. Hier befinden sich Kreise, deren Einwohnerzahl zu den größten (Prešov, Poprad) und andererseits Kreise, die zu den am wenigsten bevölkerten (Medzilaborce, Stropkov, Levoča, Snina) Kreisen der Slowakei gehören.
Das Bezirksgebiet ist national heterogen. Mehr als neun Zehntel (90,3 %) der Bevölkerung macht die slowakische Nationalität aus. Die Roma-Nationalität stellt 4,5 % dar, die Ruthenen 2,6 %, die Ukrainer 0,8 %, die Tschechen 0,5 % und Ungarn 0,1 %. Den Rest der Bevölkerung (1,2 %) stellen andere Nationalitäten dar.
Zu den ältesten ländlichen Ortschaften gehören Žakovce (Kreis Kežmarok) aus dem Jahr 1209, Chmeľov (Kreis Prešov, das Jahr 1212) und Medzianky (Kreis Vranov nad Topľou, das Jahr 1212).
Das jüngste Dorf des Bezirkes ist Lipníky (Kreis Prešov) aus dem Jahr 1990.
Die größte Einwohnerzahl von allen Dörfern hat Lendak (Kreis Kežmarok, 4352), die kleinste Havranec (Kreis Svidník, 9).