Der Bezirk Prešov ist auch nach der Fläche der zweitgrößte Bezirk der Slowakei. Er besteht aus historischen Regionen des Nord-, Mittel- und teilweise auch des Südgebiets von Spiš, aus dem oberen und unteren Šariš und aus dem oberen Zemplín.
Der Bezirk erstreckt sich in Richtung West-Ost. Seine Länge von 250 km ist ungefähr dreimal größer als seine Breite. Er stellt den ganzen nordöstlichen Teil der Slowakei dar. Der Bezirk Prešov hat gemeinsame Grenzen mit den zwei selbständigen Staaten Polen (360 km), Ukraine (38 km) und drei slowakischen Selbstverwaltungsbezirken Košice, Banská Bystrica und Žilina.
Der Bezirk Prešov ist eine Grenzregion. Seine geografische Lage bestimmt ihn zur Entwicklung der Beziehungen und internationaler Zusammenarbeit mit seinen Nachbarn. Seine Verkehrslage hat eine große Bedeutung für die ganze Ostslowakei, besonders für den Verkehr mit seinen Nachbarn, und zwar im Fahrzeugverkehr und Eisenbahnverkehr. Durch das Bezirksgebiet führt die internationale Europastraße E 50 in Richtung West-Ost aus der Tschechischen Republik in die Ukraine. Wichtig ist der Autobahnabschnitt D 1 Prešov - Košice mit kontinuierlichem Anschluss Richtung Westen durch den unlängst gebauten Tunnel Branisko. Durch den Bezirk Prešov verläuft die Eisenbahnmagistrale von der Tschechischen Republik über Žilina nach Košice Richtung ukrainische Grenze. Wichtig ist auch die Bahnstrecke, die die ganze Ostslowakei vom Süden nach Norden überquert und aus Ungarn über Prešov und Orlov bis nach Polen führt. Der Flughafen Poprad, der am höchsten gelegene internationale Flughafen in Mitteleuropa (718 m ü. M.), verbindet die ganze Region mit mehreren Weltdestinationen.
Im Bezirk Prešov liegt das östlichste Dorf der Slowakischen Republik – Nová Sedlica bei Humenné (22°34´ östlicher geografischen Länge). Das nördlichste Dorf ist Ondavka (Kreis Bardejov), das südlichste Sečovská Polianka (Kreis Vranov nad Topľou), das westlichste Liptovská Teplička (Kreis Poprad).
Die am höchsten gelegene Ansiedlung der ganzen Slowakei ist Skalnaté Pleso (Kreis Poprad, 1 750 m ü. M.).
Das am höchsten gelegene Dorf des Bezirkes ist Vysoké Tatry (1010 m ü. M.), am tiefsten gelegen ist Dlhé Klčovo (117 m ü. M., Kreis Vranov nad Topľou).
Administrativ ist der Bezirk Prešov in 13 Kreise aufgeteilt:
Im Bezirk Prešov gibt es 666 Dörfer, von denen 23 den Status einer Stadt haben. Mit der Einwohnerzahl hält der Bezirk Prešov die Spitzenstellung unter den slowakischen Bezirken. Die Bevölkerungsdichte ist die zweitniedrigste aller Regionen der Slowakei. In den Städten leben fast 50 % der Bezirkseinwohner. Der Sitz des Bezirkes ist die drittgrößte Stadt der Slowakei Prešov (91 767 Einwohner).